1 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Тромбозы в гетерозиготной форме

Наследственные тромбофилии. Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, интегрина -а2 и b2, серпина.

Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, фибриногена,интегрина а2 и b2, серпина — метод генетической диагностики тромбофилических состояний при использовании ПЦР-анализа. Данные полиморфизмы являются наиболее частыми причинами врожденных тромбофилий.
Основные показания к применению: выявление нарушений в свертывающей системе крови у лиц с наличием тромбозов, инсультов, инфаркта миокарда, женщин с невынашиванием беременности, повышенная частота встречаемости тромбоэмболии у ближайших родственников.

Тромбофилия это патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови при которой увеличивается риск развития тромбоза. В основе состояния лежат генетические нарушения (мутации в соответствующих генах) или приобретенные причины (опухоли, сахарный диабет, прием лекарств). Наиболее частыми провлениями тромбофилии являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз артерий (инфаркт миокарда, инсульт).
Помимо общепринятых тестов при изучении причин гемофилии, патологии свертывания крови (АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, протромбиновое время + МНО) для определения степени риска возникновения тромбозов, тромботических осложнений у беременных, невынашивания беременности применяется анализ позволяющий методом ПЦР выявить генетические маркеры риска нарушений свертывающей системы.

Данный генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов, которые приводят к аномальному синтезу некоторых факторов свертывания крови. Это позволяет выявить причину и оценить риск развития венозных и артериальных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии, риск развития сердечно-сосудистой патологии вследствие нарушений в свертывающей системы крови (инфаркта миокарда и инсульта).

Полиморфизмы — это многообразие нуклеотидных последовательностей гена в геноме, его аллельных форм (т.е. фактически это мутации), кодирующих какой либо белок, встречающиеся чаще или реже среди населения. Многие из них не имеют никакого функционального значения, но некоторые могут вызывать значимые нарушения образования матричной РНК или белка (фермента, регуляторного белка). Полиморфизмы можно определить методом ПЦР-анализа, обнаруживая их у здоровых лиц, не являющихся родственниками больного.

  1. 1. Нарушение синтеза протромбина (протромбин — фактор свертывания крови № 2, один из основных белков плазмы крови, определяющий свертывание крови) — оценивается по полиморфизму в гене F2. Данное исследование позволяет обнаружить полиморфизм 20210 G->A в гене протромбина F2. В результате замены гуанина (G)на аденин (A) в позиции 20210 последовательности нуклеотидных оснований гена F2 происходит повышение продукции протромбина. Это повышение является фактором риска повышенного возникновения венозных тромбозов, эмболии легочной артерии, инфаркта миокарда. Считается, что лица гомозиготные по варианту А (А/А) по сравнению с нормой — лица с генотипом G/G в 3 раза имеют повышенный риск развития тромбозов и в 5 раз риск развития инфаркта миокарда после 50 лет жизни.
  2. 2. Нарушение в синтезе пятого фактора свертывания крови (проакцелерина) оценивается по гену F5 (названная также «Лейден-мутация»). Ген F5 кодирует белок фактора свертывания №5 (фактор Лейдена). Полиморфизм гена F5 1691 G->A (R506Q) заключается в замене гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691 последовательности нуклеотидных оснований, что в конечном итоге приводит к замене аминокислоты аргинин на глутамин в 506 позиции белка. Такая замена клинически проявляется повышенной свертываемостью крови.
  3. 3. Исследование полиморфизма гена F7 – кодирующего проконвертин/конвертин. Фактор VII (проконвертин или конвертин) синтезируется в печени при участии витамина К. Участвует в образовании тканевой протромбиназы и превращении протромбина в тромбин. В позиции 10976 в гене F7 происходит замена гуанина (G) на аденин (А), с последующей заменой аминокислоты аргинин на глутамин в аминокислотной последовательности белка F7 (Arg353Gln). При этом изменяются свойства фермента, снижение активности F7 в результате замены способствует уменьшению тромбообразования. Вариант Arg353Gln (10976A) приводит к понижению экспрессии гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Врождённый недостаток фактора VII обуславливает развитие болезни Александера (геморрагический диатез, гипоконвертинемия).
  4. 4. F13A1 — фибриназа, (фактор XIII). Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, фактор Лаки—Лоранда) представляет собой фермент, a2-гликопротеид. Под действием фибриназы фибрин становится устойчивым к фибринолизину. Снижение активности фибриназы сопровождается уменьшением адгезивности и агрегации кровяных пластинок, и наоборот — при повышении активности фибриназы эти свойства тромбоцитов повышаются.
  5. 5. FGB — фибриноген. Фибриноген — гликопротеин, под действием тромбина превращается в нерастворимый в крови фибриллярный белок — фибрин, основное вещество тромба. В гене FGB закодирована аминокислотная последовательность бета-цепи фибриногена. Полиморфизм -455 G>А гена фибриногена заключается в замене нуклеотида гуанин (G) на аденин (А) в регуляторной части гена (промоторная часть). Такой вариант (вариант А) сопровождается повышенной экспрессией гена, что в свою очередь, приводит к увеличению содержания фибриногена в крови, повышая вероятность образования тромбов.
  6. 6. ITGA2-a2 — интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену). Исследуемый полиморфизм 807 С>T (Phe224Phe), когда происходит замена цитозина на тимин. В гене ITGA2 закодирована аминокислотная последовательность тромбоцитарных рецепторов (интегринов). Интегрины — это молекулы межклеточной адгезии, которые присутствуют на поверхности различных клеток. Все белки, входящие в это семейство, состоят из двух нековалентно связанных полипептидых цепей (альфа и бета). Обе цепи пронизывают клеточную мембрану. При помощи этих рецепторов тромбоциты взаимодействует тканевыми белками при повреждении стенки сосуда и способствуют образованию монослоя тромбоцитов, что является одним из звеньев в системе предохранения организме от кровотечения. Изменение свойств рецептора при варианте Т влечет за собой увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что повышает риск возникновения тромбофилии.
  7. 7. ITGB3-b3 — интегрин. Исследуемый полиморфизм — 1565 T 4G. Полиморфизм гена serpin-1 заключается в изменении количества повторов гуанина в промоторной области. Обнаружено два варианта гена с различным количеством повторов гуанина (G) в позиции 675, обозначаемых как 5G и 4G. 5G обозначает наличие пяти оснований гуанина, а 4G наличие четырех оснований гуанина. Вариант 4G является неблагоприятным вариантом, приводя к ослаблению фибринолитической активности крови за счет повышения концентрации в крови PAI-1. PAI -1 является одним из главных компонентом противосвертывающей системы, выступая регулятором тканевых активаторов плазминогена. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному содержанию PAI-1 в крови. Мутации снижают активность тромболитической системы, участвующей в деградации тромба, повышая, таким образом, риск тромбообразования. Гомозиготная мутация 4G/4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска для развития тромбозов и инфаркта миокарда.

Тромбозы в гетерозиготной форме

Наследственные тромбофилии. Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, интегрина -а2 и b2, серпина.

Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, фибриногена,интегрина а2 и b2, серпина — метод генетической диагностики тромбофилических состояний при использовании ПЦР-анализа.

Оглавление:

Данные полиморфизмы являются наиболее частыми причинами врожденных тромбофилий.

Основные показания к применению: выявление нарушений в свертывающей системе крови у лиц с наличием тромбозов, инсультов, инфаркта миокарда, женщин с невынашиванием беременности, повышенная частота встречаемости тромбоэмболии у ближайших родственников.

Тромбофилия это патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови при которой увеличивается риск развития тромбоза. В основе состояния лежат генетические нарушения (мутации в соответствующих генах) или приобретенные причины (опухоли, сахарный диабет, прием лекарств). Наиболее частыми провлениями тромбофилии являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз артерий (инфаркт миокарда, инсульт).

Помимо общепринятых тестов при изучении причин гемофилии, патологии свертывания крови (АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, протромбиновое время + МНО) для определения степени риска возникновения тромбозов, тромботических осложнений у беременных, невынашивания беременности применяется анализ позволяющий методом ПЦР выявить генетические маркеры риска нарушений свертывающей системы.

Данный генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов, которые приводят к аномальному синтезу некоторых факторов свертывания крови. Это позволяет выявить причину и оценить риск развития венозных и артериальных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии, риск развития сердечно-сосудистой патологии вследствие нарушений в свертывающей системы крови (инфаркта миокарда и инсульта).

Полиморфизмы — это многообразие нуклеотидных последовательностей гена в геноме, его аллельных форм (т.е. фактически это мутации), кодирующих какой либо белок, встречающиеся чаще или реже среди населения. Многие из них не имеют никакого функционального значения, но некоторые могут вызывать значимые нарушения образования матричной РНК или белка (фермента, регуляторного белка). Полиморфизмы можно определить методом ПЦР-анализа, обнаруживая их у здоровых лиц, не являющихся родственниками больного.

  1. 1. Нарушение синтеза протромбина (протромбин — фактор свертывания крови № 2, один из основных белков плазмы крови, определяющий свертывание крови) — оценивается по полиморфизму в гене F2. Данное исследование позволяет обнаружить полиморфизмG->A в гене протромбина F2. В результате замены гуанина (G)на аденин (A) в позициипоследовательности нуклеотидных оснований гена F2 происходит повышение продукции протромбина. Это повышение является фактором риска повышенного возникновения венозных тромбозов, эмболии легочной артерии, инфаркта миокарда. Считается, что лица гомозиготные по варианту А (А/А) по сравнению с нормой — лица с генотипом G/G в 3 раза имеют повышенный риск развития тромбозов и в 5 раз риск развития инфаркта миокарда после 50 лет жизни.
  2. 2. Нарушение в синтезе пятого фактора свертывания крови (проакцелерина) оценивается по гену F5 (названная также «Лейден-мутация»). Ген F5 кодирует белок фактора свертывания №5 (фактор Лейдена). Полиморфизм гена FG->A (R506Q) заключается в замене гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691 последовательности нуклеотидных оснований, что в конечном итоге приводит к замене аминокислоты аргинин на глутамин в 506 позиции белка. Такая замена клинически проявляется повышенной свертываемостью крови.
  3. 3. Исследование полиморфизма гена F7 – кодирующего проконвертин/конвертин. Фактор VII (проконвертин или конвертин) синтезируется в печени при участии витамина К. Участвует в образовании тканевой протромбиназы и превращении протромбина в тромбин. В позициив гене F7 происходит замена гуанина (G) на аденин (А), с последующей заменой аминокислоты аргинин на глутамин в аминокислотной последовательности белка F7 (Arg353Gln). При этом изменяются свойства фермента, снижение активности F7 в результате замены способствует уменьшению тромбообразования. Вариант Arg353Gln (10976A) приводит к понижению экспрессии гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Врождённый недостаток фактора VII обуславливает развитие болезни Александера (геморрагический диатез, гипоконвертинемия).
  4. 4. F13A1 — фибриназа, (фактор XIII). Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, фактор Лаки—Лоранда) представляет собой фермент, a2-гликопротеид. Под действием фибриназы фибрин становится устойчивым к фибринолизину. Снижение активности фибриназы сопровождается уменьшением адгезивности и агрегации кровяных пластинок, и наоборот — при повышении активности фибриназы эти свойства тромбоцитов повышаются.
  5. 5. FGB — фибриноген. Фибриноген — гликопротеин, под действием тромбина превращается в нерастворимый в крови фибриллярный белок — фибрин, основное вещество тромба. В гене FGB закодирована аминокислотная последовательность бета-цепи фибриногена. Полиморфизм -455 G>А гена фибриногена заключается в замене нуклеотида гуанин (G) на аденин (А) в регуляторной части гена (промоторная часть). Такой вариант (вариант А) сопровождается повышенной экспрессией гена, что в свою очередь, приводит к увеличению содержания фибриногена в крови, повышая вероятность образования тромбов.
  6. 6. ITGA2-a2 — интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену). Исследуемый полиморфизм 807 С>T (Phe224Phe), когда происходит замена цитозина на тимин. В гене ITGA2 закодирована аминокислотная последовательность тромбоцитарных рецепторов (интегринов). Интегрины — это молекулы межклеточной адгезии, которые присутствуют на поверхности различных клеток. Все белки, входящие в это семейство, состоят из двух нековалентно связанных полипептидых цепей (альфа и бета). Обе цепи пронизывают клеточную мембрану. При помощи этих рецепторов тромбоциты взаимодействует тканевыми белками при повреждении стенки сосуда и способствуют образованию монослоя тромбоцитов, что является одним из звеньев в системе предохранения организме от кровотечения. Изменение свойств рецептора при варианте Т влечет за собой увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что повышает риск возникновения тромбофилии.
  7. 7. ITGB3-b3 — интегрин. Исследуемый полиморфизмT 4G. Полиморфизм гена serpin-1 заключается в изменении количества повторов гуанина в промоторной области. Обнаружено два варианта гена с различным количеством повторов гуанина (G) в позиции 675, обозначаемых как 5G и 4G. 5G обозначает наличие пяти оснований гуанина, а 4G наличие четырех оснований гуанина. Вариант 4G является неблагоприятным вариантом, приводя к ослаблению фибринолитической активности крови за счет повышения концентрации в крови PAI-1. PAI -1 является одним из главных компонентом противосвертывающей системы, выступая регулятором тканевых активаторов плазминогена. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному содержанию PAI-1 в крови. Мутации снижают активность тромболитической системы, участвующей в деградации тромба, повышая, таким образом, риск тромбообразования. Гомозиготная мутация 4G/4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска для развития тромбозов и инфаркта миокарда.
Читать еще:  При варикозе как разжижать кровь

Кровь забирается из вены в пробирку с ЭДТА.

  • Выявление лиц с генетической предрасположенностью к тромбозам.
  • Определение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

G/G — полиморфизм, не предрасполагающий к развитию тромбозов.

G/A — обнаружен полиморфизм в гетерозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

A/A — обнаружен полиморфизм в гомозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

G/G — полиморфизм, не предрасполагающий к развитию тромбозов.

G/A — обнаружен полиморфизм в гетерозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

A/A — обнаружен полиморфизм в гомозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

Невынашивание беременности вследствие полиморфизма генов, ассоциированных с тромбофилией и предрасполагающих к нарушению фолатн…

Добрый вечер, девочки.
Все время читаю форму, но не решалась написать. У меня 2 замерших беременности на ранних сроках (до 8 недель). Инфекций не обнаружено, все анализы сданные во время первой Беременности в норме. После второй неудачи сдала все анализы: биохимия, исследование системы гемостаза, исключение АФс, гомоцистеин, фолаты, и генетику. Посетила гематолога.

Итог: обнаружено 5 мутаций из 12 сданных:

— MTHFR (677 С>T) — результат C/T — обнаружен вариант полиморфизма, предрасполагающий к нарушению фолатного цикла, в гетерозиготной форме.

— F13A1 — Val/Leu — полиморфизм, предрасполагающий к снижению фактора XIII в крови, снижению риска тромбозов, повышению риска геморрагии, в гетерозиготной форме

— ITGA2: C807T — C/T — выявлен полиморфизм, предрасполагающий к повышению агрегации тромбоцитов, послеоперационным тромбозам, инфарктам и инсультам, в гетерозиготной форме

-ITGB3: PIF1/PIA2 (Leu33Pro; T1565C; HPA-1b) — Leu/Pro — полиморфизм предрасполагающий к гиперагрегации тромбоцитов, тромбоэмболиям, тромбоцитопении, инфаркту миокарда, в гетерозиготной форме

— SERPINE1: 4G/5G (PAI1:4G/5G; Ins/Del G) — 5G/4G — полиморфизм, ассоциированный со снижением фибринолитической активности и риском тромбозов в гетерозиготной форме.

Гинеколог назначила при подготовке к беременности принимать кардиомагнил, курантил. Фолиевую кислоту заменить на метафолин.

Подскажите, кому удалось выносить и родить здорового ребенка с пдобными мутациями?

Какие сложности (неприятности) были во время беременности? Я понимаю. что беременность будет нелегкой.

Если есть девочки из Сургута, скажите, у кого Вы наблюдались при беременности? к кому лучше встать на учет, чтоб выносить такую непростую беременность?

«мутация Лейдена» (гетерозиготная форма), тромбоз при беременности в анамнезе

Здравствуйте, Елена Петровна!

Я прочла все ответы на подобные вопросы в этой группе. (книги Ваши еще не читала)

Но вопросы остались.

Мне 24 года, первая беременность в 23.

Недавно я сдавала кровь на генетический анализ, на мутации двух генов:

гетерозиготная форма мутации гена коагуляционного фактора V,

с геном протромбина (F2) все нормально.

Кратко о моей беременности:

Забеременела, не стараясь, сразу как защитила диплом и расслабилась.

Беременность протекала хорошо, гинеколог ничего лишнего не назначала. Летала на самолете на сроке 15-17 недель. Никаких проблем. На сроке 25-27 недель снова поездка, из-за погодных условий в командировке мало гуляла, были сильные морозы, а потом снежный буран, поэтому обратная дорога заняла 8 часов сидячего положения, два из которых в самолете.

На сроке примерно 29 недель почувствовала недомогание, думала, что простудилась, затем появилась боль в пояснице и тазобедренном суставе. Гинеколог сразу отправила к хирургу, потому что я сказала, что у момей мамы во время беременности был тромбофлебит. Хирург оказалась бездарным врачом, согласилась, что мне все-таки нужно проверить сосуды ног, только тогда, когда через неделю нога распухла и посинела, а я не могла самостоятельно передвигаться да и вообще ничего уже не могла.

Результат: окклюзирующий тромбоз глубоких вен (подколенная вена, все бедренные и подвздошные вены слева не проходимы), верхушку тромба не было видно из-за беременной матки поэтому я пролежала в больничной кровати до самых родов. В городской больнице мне кололи несколько раз в сутки гепарин, но тромбообразование продолжалось до 35 недели, пока меня не перевезли в областной научно-исследовательский клинический институт в сосудистое отделение и не начали колоть низкомолекулярный гепарин (МНН надропарин кальция).

Роды проходили путем кесарево сечения на 37 неделе, я занимала койку в единственной женской палате отделения, поэтому врачу акушеру-гинекологу, который приезжал меня наблюдать, не удалось уговорить хирургов оставить меня еще на недельку. Все прошло хорошо, дочка в норме.

Читать еще:  Появилась шишечка под швом после операции варикоцеле

Недавно у бабушки по маминой линии тоже диагностирован тромбоз глубоких вен правой ноги. В последнее время она мало двигается. Хотя она родила четверых детей, не было никаких проблем.

У моей мамы также был тромбоз во время первой беременности, во вторую беременность (беременность мной) ничего такого не было. Адекватного лечения у мамы не было, врачи не знали, что это такое, сначала обмазывали мазью Вишневского, потом где-то в справочники вычитали о троксевазине, никаких эластичных бинтов и компрессионных чулков не было. До того, как это сучилось, мама провела сидя в автобусе 6 часов.

1. Правильно ли я понимаю, что мутация Лейдена только повышает риск тромбообразования, что могло бы этого ужаса со мной и мамой не быть, если б не долгая дорога?

2. Нужно ли сдавать генетические анализы моей старшей сестре, если у нее двое детей, беременности без осложнений, а в первую беременность она работала по 10 часов в сутки, сидя на стуле?

3. Если я вдруг решусь на второго ребенка, нужно ли мне как-то готовиться к беременности? А во время беременности, кроме компрессионных чулков и занятий физкультурой нужно ли что-то делать?

4. Есть ли какие-то особенности в области гинекологии, кроме того, что мне нельзя принимать оральные контрацептивы?

5. В январе-феврале прошлого года мне известны три случая тромбоза глубоких вен во время беременности в московской области, наверняка их было больше. Сейчас и правда увеличилось количество людей с нарушениями свертываемости крови или это просто влияние малоподвижного образа жизни?

6. И еще один вопрос не связанный с этим всем: в каком формате продаются Ваши книги в электронной версии?

Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития тромбофилии

Тромбофилия (от греч. trhombos – сгусток и philia – склонность) – состояние системы крови, которое проявляется в нарушении гемостаза, склонности к развитию рецидивирующих сосудистых тромбозов (преимущественно венозных) различной локализации и часто возникает в

связи с беременностью, после хирургического вмешательства, травмы или физического пере-

напряжения. Заболевание обусловлено генетической (у 30–50 % с тромботическим состоянием) или приобретенной патологией клеток крови, а также дефектами свертывающей системы крови. При этом тромбофилия еще не тромбоз, но при этом наблюдается готовность организма к тромбообразованию.

Генетическая предрасположенность к тромбофилии может реализоваться через генетические дефекты как свертывающей, так и противосвертывающей (антикоагулянтной и фибринолитической) систем крови, при которых имеется готовность к тромбозу. Тромбозом называют прижизненное образование сгустков крови в просвете сосудов или в полостях сердца.

Тромбозы играют одну из главных ролей в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые стоят на первом месте в инвалидизации и преждевременной смертности жителей экономически развитых стран. На сегодняшний день доля этих заболеваний в структуре смертности составляет 40–60 % (примерно 14 миллионов смертей ежегодно). При этом продолжающийся рост заболеваемости и поражение людей все более молодого возраста делает сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) важнейшей медико-социальной проблемой здравоохранения. Показатели смертности от ССЗ в России в 2–4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии, и в настоящее время наблюдается тенденция к росту смертности. Согласно статистике последних лет, опубликованной на сайте http://www.critical.ru, в структуре смертности от ССЗ в российской популяции 85,5 % приходится на долю ИБС (46,8 %) и мозгового инсульта (38,7 %). Наследственная тромбофилия играет важную роль в структуре акушерских и гинекологических осложнений, таких как потери плода, привычное невынашивание беременности, повторные неудачи при ЭКО, тромбоэмболии у беременных.

Еще одной важной проблемой является назначение оральных контрацептивов. Оральная контрацепция является одним из самых надежных способов предотвращения нежелательной беременности, но сопряжена с риском тромбозов. Показано, что сама по себе гормональная контрацепция незначительно повышает риск тромбозов, но при носительстве определенного генотипа опасность резко возрастает. Согласно Национальным медицинским критериям приемлемости методов контрацепции 2012 года и четвертой редакции «Медицинских критериев приемлемости для использования методов контрацепции», разработанных ВОЗ в 2009 году, для предотвращения тромбозов и тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов рекомендовано выявление тромбогенных мутаций (F2 – протромбиновая мутация, F5 – фактор Лейдена).

Генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов факторов системы гемостаза, обусловливающих их аномальный синтез или нарушение функциональной активности. Это помогает оценить риски развития сердечно-сосудистой патологии и акушерско-гинекологических осложнений, тромбоэмболии, венозных и артериальных тромбозов. Скрининг генетических особенностей тромбофилий помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациентов.

Показания к назначению профиля «генетика тромбофилии»:

  1. случаи наследственной тромбоэмболии в семье;
  2. случаи тромбоза в анамнезе:

единичный до 50 лет;

в любом возрасте при наличии семейного анамнеза;

необычной локализации (портальные, брыжеечные, мозговые вены);

непонятной этиологии после 50 лет;

  1. применение гормональной контрацепции или гормональной заместительной терапии у женщин, которые имеют тромбозы в анамнезе, родственников первой степени родства с диагностированной наследственной тромбофилией или семейный анамнез тромбоэмболических осложнений
  2. осложненный акушерский анамнез;
  3. женщины, планирующие беременность, которые имеют тромбозы в анамнезе, родственников первой степени родства с диагностированной наследственной тромбофилией или семейный анамнез тромбоэмболических осложнений;
  4. ситуации высокого риска:

массивные хирургические вмешательства;

  1. профилактика тромботических осложнений у больных, имеющих злокачественные новообразования.

Полиморфизм гена коагуляционного фактора II(G20210A) (протромбин)

Настоящая мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу и в гетерозиготном состоянии встречается у 2,3 % людей в общей популяции. Клинически ее можно заподозрить по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (у 87% носителей превышает 115%). Риск развития тромбоза у носителей гетерозиготной аномалии повышается в 3 – 5 раз и более значительно при использовании оральных контрацептивов.

Показания к назначению: инфаркт миокарда, гиперпротромбинемия, тромбоэмболические состояния в анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора V (акцелератор-глобулин) (Лейден)

Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Аллельная частота от 2,9 до 7,8% (в среднем 4,4%). FVL (Лейден) увеличивает риск преимущественно венозного тромбоза у лиц моложе 40 – 45 лет в 3 – 4 раза, особенно на фоне беременности, послеродового периода, длительной иммобилизации, больших хирургических вмешательств и приема оральных контрацептивов.

Показания к назначению: венозный тромбоз, тромбоэмболические заболевания в молодом возрасте, рецидивирующие тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями, прием пероральных контрацептивов.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора VII(G10976A) (проконвертин)

Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%. При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.

Показания к назначению: оценка риска инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда, тромбоэмболические заболевания в анамнезе.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора XIII(G103T) (фибриназа)

Фибриназа энзим, ответственный за конечную стадию в каскаде коагуляции крови человека. Фактор 13A катализирует сшивание мономеров фибрина через образование связей между аминокислотами, приводя к образованию фибрина, обладающего значительной механической силой и резистентностью к протеолитической деградации плазмином. Кроме своей основной функции в свертывании крови, фактор 13 играет роль в стабилизации клеточной поверхности мембран. Распространенность мутантного аллеля Т в европейской популяции около 20%. Считается, что эта мутация ведет к изменению кинетики сшивания фибрина — фибриновые волокна более тонкие и уменьшается их пористость.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора I(G455A) (фибриноген)

При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин — основной компонент кровяных сгустков (тромбов). Мутация -455А бета фибриногена (FGB) сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови (до 130%) и увеличивает вероятность образования тромбов. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 5-10%.

Читать еще:  Симптомы и признаки варикоза вен у женщин

Показания к назначению: повышенный уровень фибриногена плазмы, повышенное кровяное давление, повышенная вероятность тромбообразования, инсульт.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1(5G/675/4G)

Один из основных компонентов тромболитической плазминоген-плазминовой системы, PAI-1 ингибирует тканевый и урокиназный активаторы плазминогена. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному уровню PAI-1 в крови. Следовательно, тромболитическая система заторможена и риск тромбообразования возрастает. Гомозиготный вариант 4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска развития различных тромбозов и инфаркта миокарда (при носительстве риск повышается в 4.5-раза, у мужчин — в 6 раз), также приводит к повышению риска тромбообразования во время беременности и, как следствие, повышению риска нарушения функции плаценты и невынашивания беременности. Распространенность гомозиготной формы данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-8%.

Показания к назначению: портальный тромбоз и другие тромбоэмболические состояния в анамнезе, инфаркт миокарда, ИБС, повышение концентрации ингибитора активатора плазминогена в крови, мутация ITGB3, ожирение.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGA2(C807T)

Данный рецептор, влияет на адгезию тромбоцитов на коллагене и других субстратах, а также участвует в реорганизации межклеточного матрикса. Генетические варианты GPIa могут приводить к изменению кинетики адгезии тромбоцитов. Вариант C807T встречается с частотой 5,7% и является маркером кардиоваскулярных заболеваний и артериальным тромбоэмболиям. Исследование 177 пациентов с инфарктом миокарда (средний возраст 57 лет) и 89 здоровых доноров показало значительную разницу в распределении частот вариантов 807C и 807T между двумя группами. Более высокая частота гомозиготного варианта 807T у пациентов соответствовала почти 3-кратному повышению риска инфаркта

Показания к назначению: cемейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромботическая терапия аспирином.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGB3(T1565C)

Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3) кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов GPIIb/IIIa, известную также как гликопротеин-3а (GPIIIa). ITGB3 участвует в межклеточной адгезии и сигнализации. ITGB3 обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) тромбоцитов. Мутация 33P GPIIIa способствует повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с этим вариантом часто отмечается пониженная эффективность аспирина как дезагрегантного препарата. Частота встречаемости мутации 33P в европейских популяциях составляет 8-15%.

Показания к назначению: Семейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромбозная терапия аспирином.

Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Мутация Лейдена

Лейденовская мутация – это изменение одного или двух (гетеро-, гомозигота) участков в гене, кодирующем активность V фактора свертывания крови, проакцелерина. В результате F5 становится устойчивым к воздействию протеина С – естественного антикоагулянта, нарушаются противотромботические механизмы крови и организм находится в постоянной тромботической готовности.

Мутация Лейдена – самая распространенная причина наследственной склонности к тромбозам, инфарктам, инсультам и акушерским осложнениям у людей европеоидной расы. Патология названа в честь города Лейден (Голландия), где впервые был описан механизм ее возникновения.

Почему вы узнали о мутации Leiden только сейчас

Нечувствительность к протеину С сразу у нескольких членов одной семьи впервые выявлена шведским ученым Б. Дальбеком в 1993, а детально описана голландским профессором Р. Бертиной в 1994 году. Открытие внесло коррективы в диагностику нарушений гемостаза и акушерских осложнений – теперь любой случай тромбоза или патологии беременности в анамнезе врачи связывают с возможной тромбофилией. Согласно данным последних исследований, полиморфизм гена F5 – главная причина генетической тромбофилии у 5-8% населения Земли. Его распространенность варьируется в зависимости от региона: достигает 15% у жителей Греции, Швеции, Ливана и практически не встречается в Африке, Азии, Гренландии и отдельных районах Северной Америки.

Что такое фактор V

F5, проакцелерин, фактор Лейдена – это молекула белка, В-глобулин, которая образуется в печени человека, циркулирует в крови и участвует в каскаде свертывания.

Благодаря F5 фактор 10 прикрепляется к тромбоциту и активирует протромбин. Также проакцелерин играет важную роль в инактивации комплекса протромбиназы: в норме молекула фактора V разрушается протеином С, после чего протромбиназный комплекс распадается.

Как мутация Лейдена влияет на тромбообразование

При Leiden-мутации в клетке ДНК, кодирующей фактор 5, происходит замена белка-нуклеотида гуанина на аденин в позиции 1691 (G1691A). Изменяется порядок аминокислот в составе «готового» F5 – в 506 положении глутамин сменяет аргинин.

В результате повреждается одно из 3 мест расщепления фактора V, и он теряет чувствительность к воздействию естественного антикоагулянта, протеина С. Действие F5 длится дольше обычного, из-за чего кровь становится излишне вязкой. Нарушается система комплекса протромбиназы, высвобождается больше тромбина и возрастает риск тромбоза.

Вероятность тромбоэмболического события увеличивается с возрастом и при сочетании Лейденовской с мутациями других генов гемостаза – протромбина, протеинов С и S. В развитии тромбозов у носителей полиморфизма фактора V играет роль и ряд других факторов: беременность, прием гормонов, климактерический период, травмы, инфекционные болезни, хирургические операции.

Когда надо сдать анализ на мутацию Лейдена

Признаки и симптомы

Полиморфизм фактора 5 Leiden – генетически детерминированное заболевание. Патология присутствует у человека с рождения, но дает о себе знать только в зрелом возрасте или под воздействием «провоцирующих» факторов – травмы, длительной иммобилизации во время болезни или после операции, при наступлении беременности. До этого момента клинические проявления носительства мутации обычно отсутствуют.

Лейденская мутация – самое значимое нарушение гемостаза, приводящее организм в предтромботическое состояние. При подозрении на тромбофилию анализ на фактор V является приоритетным. В зоне особого риска находятся пациентки с рецидивирующими тромбозами и невынашиванием беременности.

Почему мутация Лейдена опасна для беременных женщин

Во время беременности в организме включается адаптивный механизм: физиологическая гиперкоагуляция, которая нарастает с каждым триместром и достигает максимума в момент родов. Так срабатывает «программа защиты» от массивной кровопотери после родоразрешения.

Но для носительницы полиморфизма гена F5 этот процесс становится патологическим и может привести к тяжелым осложнениям. Уже доказано, что мутация Лейдена – главная причина:

75% случаев невынашивания беременности, синдромов потери плода; 90% случаев ПОНРП, преждевременной отслойки плаценты; 75% случаев резкого подъема уровня артериального давления и поздних токсикозов, а также внутриутробной задержки роста плода, самопроизвольного аборта на сроках как до 12, так и до 20 недель беременности, неудач ЭКО, преждевременных родов, синдрома системного воспалительного ответа. Акушерские осложнения можно предупредить, если на этапе планирования, и даже во время беременности обратиться к квалифицированному врачу гемостазиологу, который назначит поддерживающую антикоагулянтную терапию.

Полиморфизм гена фактора V: лечится или нет

«Поправить» дефектный ген в молекуле ДНК невозможно, но гемостазиологи предлагают, как вариант, предупредить осложнения тромбофилии профилактическими мерами. Медикаментозная терапия при мутации Лейдена назначается, исходя из прогнозируемого по результатам анализа риска тромбозов:

  1. Гетерозиготная мутация (дефектный 1 из двух аллелей гена проакцелерина) имеет более благоприятный прогноз. В этом случае антикоагулянты назначаются только при беременности, перед планируемой операцией, при серьезных травмах и приеме ЗГТ. Риск тромбоза при гетерозиготной форме МLeiden повышен в 7 раз, при беременности – в 15 раз.
  2. Гомозиготная форма (повреждены оба аллеля) или комбинация Лейденской с мутацией гена F2, протеинов-антикоагулянтов С и S является показанием для перманентной, постоянной противотромботической терапии. У носителей гомозиготного полиморфизма F5 или мультигенной тромбофилии вероятность тромбоза в 20, 80, 100 раз выше (в зависимости от количества дефектных генов) по сравнению со здоровым человеком.

Обследование и сопровождение пациентов с мутацией Лейдена проводят в МЖЦ на Таганской – профильной клинике под руководством Татьяны Владимировны Кузнецовой, профессоров Александра Давидовича Макацария и Виктории Омаровны Бицадзе. На базе нашей Научной лаборатории патологии гемостаза вы сможете сдать анализ на мутацию в гене FV Leiden, который позволит определить риск тромбофилии и подобрать оптимальную противотромботическую терапию.

акушер-гинеколог, гемостазиолог, профессор, доктор медицинских наук, эксперт международного уровня по проблемам тромбозов и нарушений свертывания крови

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector